Лейковорин
(Leucovorin) 15 мг

Лейковорин инструкция

Название препарата: Лейковорин
Действующее вещество: Кальция фолинат
Призводитель: Pfizer Pharma Германия

Форма выпуска

Таблетки округлой формы по 15 мг в блистерной упаковке 10, 30 шт.

Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения в стеклянных флаконах.

Раствор для внутривенного введения в стеклянных флаконах, кальция фолината пентагидрат.

Фармакологическая группа

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Показания

Кальциумфолинат показан:

• как антидот для уменьшения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, в ходе терапии цитотоксическими средствами и при передозировке у взрослых и детей. В ходе терапии цитотоксическими средствами данная методика обычно называется “антидотовой терапии Кальциумфолинат”;
• в комбинации с 5-фторурацилом для лечения метастатической карциномы ободочной и прямой кишки.

Противопоказания

Гиперчувствительность к кальция фолината или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Пернициозная анемия и другие виды мегалобластной анемии (поскольку возникает только гематологическая ремиссия), а также другие виды анемии, является результатом дефицита витамина B 12.

Способ применения и дозы

В общем, кальция фолинат как антидот необходимо вводить парентерально пациентам с синдромами мальабсорбции или другими расстройствами желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея, частичная кишечная непроходимость и т.д.), когда абсорбция в тонком кишечнике не может быть гарантирована. Дозы выше 50 мг следует вводить парентерально.

Дозы:

Антидотная терапия Лейковорина.

Поскольку схема применения Лейковорина качестве антидота существенной степени зависит от дозы и способа введения средней или высокой дозы метотрексата, схема применения метотрексата будет определять схему антидотовой терапии Лейковорина. Для определения доз и способа введения Лейковорина лучше учитывать значение средней или высокой дозы введения метотрексата.

Антидотная терапия Лейковорина в сочетании с лечением средней и высокой дозой метотрексата:

Антидотная терапия Лейковорина необходима, если метотрексат вводят в дозах выше 500 мг / м 2 площади поверхности тела, следует рассматривать введение Лейковорина в дозе 100-500 мг / м 2 площади поверхности тела.

Поскольку переносимость антагонистов фолиевой кислоты зависит от различных факторов, отсутствуют жесткие указания по дозировке Лейковорина как функции дозы метотрексата.

Дозы и длительность применения Лейковорина в основном зависят от способа введения и дозы метотрексата и / или наличии симптомов токсичности.

В общем, первую дозу Лейковорина 15 мг (6-12 мг / м 2) вводят в пределах 12-24 часов (самое позднее – через 24 часа) после начала инфузии метотрексата.

Такую же дозу вводят каждые 6:00 в течение периода 72 часов. После парентерального введения нескольких доз пациент может быть переведен на пероральный прием.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует измерить остаточный уровень метотрексата в крови. Если этот показатель составляет> 0,5 мкмоль / л, необходимо произвести корректировку дозы Лейковорина согласно следующему предписания:

Остаточный уровень метотрексата в крови через 48 часов после начала введения метотрексата. Дополнительное количество кальция фолината необходимо вводить каждые 6:00 в течение 48 часов до тех пор, пока уровни метотрексата в крови не будут ниже 0,05 мкмоль / л

> 0,5 мкмоль / л 15 мг / м 2

> 1,0 мкмоль / л 100 мг / м 2

> 2,0 мкмоль / л 200 мг / м 2

Лабораторные анализы:

Следует проверять состояние пациентов, получающих фолинат после лечения метотрексатом, в том числе пациентов с передозировкой или пониженным клиренсом метотрексата, а также следует измерять уровень креатинина и метотрексата в сыворотке крови с интервалом 24 часа. Дозу фолината следует корректировать в соответствии с результатами лабораторных анализов.

В комбинации с 5-фторурацилом для лечения метастатической карциномы ободочной и прямой кишки:

Применяют различные схемы введения и дозы оптимальной дозы не определено.

Приведенная ниже схема введения применялась для большого количества взрослых пациентов:

• ежемесячное введение: один раз в месяц в течение 5 дней подряд: 20 мг / м 2 кальция фолината с немедленным последующим инъекционным введением 425 мг / м 2 5-фторурацила в виде большого болюса.

Побочные реакции

Оба терапевтические показания:

Со стороны иммунной системы:

Очень редко (<0,01%)

Аллергические реакции, анафилактический шок.

Психические расстройства:

Редко (0,01-0,1%)

Бессонница, возбуждение и депрессия после введения высоких доз.

Желудочно-кишечные расстройства:

Редко (0,01-0,1%)

Желудочно-кишечные расстройства после введения высоких доз.

Общие расстройства и расстройства в месте введения

Иногда (0,1-1%) наблюдается лихорадка после введения фолината в форме раствора для инъекций.

Метастатическая карцинома ободочной и прямой кишки:

В общем профиль безопасности зависит от схемы введения, которую применяют в сочетании с 5-фторурацилом, поскольку 5-фторурацил повышает токсичность:

Ежемесячное введение:

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто (> 10%)

Тошнота и рвота.

Общие расстройства и расстройства в месте введения

Очень часто (> 10%)

Токсическое действие (выраженная) на слизистую оболочку.

Другие побочные эффекты, вызванные 5-фторурацилом (например, нейротоксичность), не усиливаются.

Еженедельное введение:

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто (> 10%)

Диарея с высокой степенью токсичности и обезвоживание приводит к госпитализации или даже смерти. Любой симптом, указывающий на диарею или мукозит (также степени I), требует безотлагательного прекращения химиотерапии до полного устранения симптомов. Пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты особенно чувствительны к такого побочного эффекта. Таким пациентам следует уделять дополнительное внимание.

Передозировка

Введение очень высокой дозы кальция фолината может снижать противоопухолевую активность метотрексата (см. “Меры предосторожности”). При введении в комбинации с 5-фторурацилом могут возникать эффекты, описанные в разделе “Побочные реакции”.

В случае передозировки комбинации 5-фторурацила и кальция фолината следует придерживаться инструкций по передозировки 5-фторурацила.

Применение в период беременности или кормления грудью

Официальные исследования на животных с целью определения репродуктивной токсичности кальция фолината не проводились, однако данные других исследований указывают на то, что препарат не оказывает опасного воздействия на плод. Надлежащие, тщательно контролируемые исследования применения в период беременности не проводились, поэтому кальция фолинат следует применять в этот период только тогда, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, проникает кальция фолинат в грудное молоко. Кальциумфолинат следует назначать кормящим грудью, только если это абсолютно необходимо. В этом случае кормление грудью следует прекратить.

Дети

Препарат применяют детям в соответствии с показаниями (дозы и способ применения приведены выше).

Особенности применения

Обязательными являются глубокие знания и опыт в данной конкретной области антинеопластической химиотерапии, а также доступность необходимых средств для соблюдения осторожности и мер безопасности.

Резистентность к метотрексата вследствие уменьшенного транспорта через мембраны означает резистентность к антидотовой терапии фолиновой кислотой, поскольку оба лекарственные средства используют одну и ту же транспортную систему.

Введение чрезмерных доз кальция фолината следует избегать, поскольку они могут повлиять на противоопухолевую активность метотрексата, особенно в опухолях центральной нервной системы, где кальция фолинат может аккумулироваться после повторных курсов лечения.

Применение фолиевой кислоты или кальция фолината при мегалобластной анемии, возникшей вследствие дефицита витамина B 12 (например, пернициозная анемия), может приводить к гематологической ремиссии и прогресса базового заболевания или заболеваний, связанных с неврологическим дефицитом.

Вследствие высокой концентрации кальция скорость введения кальция фолината не должна превышать 160 мг / мин.

Многочисленные цитотоксические лекарственные средства – прямые или косвенные ингибиторы синтеза ДНК (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин и тиогуанин) могут вызывать макроцитоз. Такой макроцитоз не следует лечить фолиевой кислотой.

Кальциумфолинат не влияет на негематологических метотрексата (например, нефротоксичность, вызванную отложением лекарственного средства и / или метаболита в почке).

В схеме комбинированного применения с 5-фторурацилом вероятность токсичности 5-фторурацила повышается под действием кальция фолината, особенно у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Наиболее распространенными видами токсичности является лейкопения, мукозит и / или диарея, которые могут ограничивать дозу. Если кальция фолинат и 5-фторурацил применяются для лечения карциномы ободочной и прямой кишки, в случае токсичности дозу 5-фторурацила следует дополнительно уменьшить по сравнению с монотерапией 5-фторурацила. Виды токсичности, наблюдаемые у пациентов, получавших комбинированное лечение, качественно равноценны токсичности, возникает у пациентов, получавших монотерапию 5-фторурацилом. Желудочно-кишечная токсичность развивается чаще и может быть серьезной и даже угрожать жизни. В серьезных случаях введение комбинации кальция фолината и 5-фторурацила необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Соответствующая информация отсутствует. Маловероятно, что Лейковорин может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Если кальция фолинат вводят сопутствующим образом с антагонистом фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазол, пириметамин), эффект антагониста фолиевой кислоты может быть уменьшен или полностью нейтрализован.

Кальциумфолинат может ингибировать эффект противоэпилептических лекарственных средств фенобарбитала, примидона, фенитоина и сукцинимид и может увеличивать частоту припадков (может происходить уменьшение уровней в плазме противосудорожных лекарственных средств, которые индуцируют ферменты, поскольку печеночный метаболизм активизируется вследствие того, что фолат представляют собой один из кофакторов) .

Показано, что одновременное введение кальция фолината и 5-фторурацила увеличивает эффект и токсичность 5-фторурацила (см. “Способ применения и дозы” и “Особенности применения»).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фолиновая кислота (5-формил-тетрагидрофолиевой кислоты) (противоанемический средство) представляет собой активную форму фолиевой кислоты, нутриента, что имеет большое значение для человеческого организма. Она участвует в различных метаболических процессах, таких как синтез пурина, синтез пиримидиновых нуклеотидов и метаболизм аминокислот.
В конкурентном пути метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, таким образом предупреждая образование восстановленных фолатов в клетке. В результате ингибируется синтез ДНК, РНК и белка.

Фолиновая (формилтетрагидрофолиева) кислота, образующаяся из кальция фолината, быстро превращается в активную 5-метилтетрагидрофолиеву кислоту (фолинат как антидот). Фолиновая кислота, в отличие от фолиевой кислоты, не требует восстановления с помощью дигидрофолатредуктазы. Таким образом, ингибиторы дигидрофолатредуктазы не влияют на метаболизм фолиевой кислоты.

Влияние метотрексата зависит, главным образом, от скорости деления клеток и, таким образом, осуществляется цитостатический влияние на все ткани, которые быстро пролиферируют, то есть, кроме опухолевой ткани, а также на другие ткани, где клетки быстро размножаются (кожа и слизистая оболочка, костный мозг , половые железы). Указанные жизненно важные ткани и органы могут быть защищены от клеточной токсичности метотрексата с помощью кальция фолината
(N5-Формил-ТГФ = фолиновая кислота = цитроворум-фактор).

Цитотоксический влияние 5-фторурацила заключается в связывании 5-фтор-дезоксиуридина-монофосфата (FdUMP) с тимидилатсинтетазы, что ингибирует активность тимидилатсинтетазы. Введение фолината кальция приводит к образованию больших количеств фолатного кофакторов, что увеличивает связывание между FdUMP и тимидилатсинтетазы.

Фармакокинетика

Фолиновая кислота почти полностью всасывается при пероральном приеме дозы до 25 мг. Однако процесс абсорбции может насичатися, и при пероральном приеме в дозе 50 мг или 100 мг только 75% и 37% соответственно воспринимается организмом.

Основные физико-химические свойства

стандартно выпуклые таблетки от белого до кремового цвета с незначительными вкраплениями.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° С.